色谱数据违规处理

1 检查发现

• QC员工使用“禁止积分（Inhibit Integration）”功能来忽略未知峰，未记录相关理由。

• 公司修订了色谱数据管理程序，禁止该操作，但修订前未对Empower 3软件中的历史数据进行评估。

• 后续调查该未知峰属于产品中的活性成分之一，但公司未评估该峰的洗脱对主峰肩部的影响，也未确认该操作对含量检验结果可靠性的影响。

2 技术背景

在制药行业的质量控制（QC）与质量保证（QA）体系中，色谱数据的准确性与完整性是产品放行的核心依据。近年来，全球监管机构（如FDA、EMA、WHO等）在GMP飞行检查中，对色谱数据系统（CDS）中的“非标准数据处理行为”给予了高度关注。其中，“禁止积分”功能的使用是监管审计的关注点。

什么是“禁止积分”？

在Empower 3等色谱数据处理软件中，“禁止积分”是一项通过处理方法设置的积分事件，可指令软件在特定时间段内停止识别色谱峰或不计算峰面积。

合理的场景应用

在特定且经过验证的分析场景下，该功能具有合理的科学用途，主要包括：

• 排除溶剂前沿（Solvent Front）： 避免进样初期的溶剂效应干扰基线和积分。

• 屏蔽系统干扰峰或基线噪声： 排除由于流动相、系统死体积或梯度变化引起的非样品来源的已知干扰。

潜在的合规风险

尽管功能本身是中性的，但在FDA严格的“ALCOA+”数据完整性监管框架下，如果不受控或无科学依据地滥用此功能（例如为了让系统适应性通过或隐瞒OOS/OOT结果而手动屏蔽未知峰），本质上构成了操纵色谱数据的高风险行为。

3 德恩建议：实验室“禁止积分”合规管控策略

为了彻底杜绝此类数据完整性风险，确保实验室操作符合现行GMP要求，建议采取以下系统性的合规控制措施：

• 明确界定使用范围： 在《色谱数据处理SOP》中，明确规定在哪些具体方法（如某特定产品的有关物质检测）中允许使用“禁止积分”，且必须在方法验证（Method Validation）阶段予以确认并锁定在标准处理方法中。

• 严格禁止随意变更： 严禁检验员在日常检测中随意添加“禁止积分”事件。如确遇特殊基线异常需要手动添加，必须启动偏差/异常调查流程，并获得实验室主管或QA的预先批准。

质量体系失效

1 检查发现

检查当天，检查官观察到一名保洁人员正从QC主要化学实验室搬走大型黑色塑料废料袋。随后在主废料场发现了大量被撕碎的GMP文件，包括泄漏测试结果、pH计打印条、有签名和日期的色谱序列、色谱图，以及写在非受控纸张上的手写计算和称重记录。部分记录使用了蓝色圆珠笔。

2 调查发现

进一步调查发现：

• 员工存在将GMP数据记录在非受控白纸上、随后撕碎丢弃的行为，违反公司自身的《良好文件规范》及ALCOA+原则；

• 泄漏测试仪未建立用户权限管理和审计追踪功能，可事后修改批号、样品量等关键信息而不留痕迹；

• 该仪器未建立性能检查的标准操作规程（SOP）；

• 操作员与质量部门管理人员在检查过程中提供了相互矛盾的信息。

3 分析

• 上述缺陷表明，质量部门对GMP文件、原始数据及员工操作行为的日常监督基本失效。文件记录的真实性、完整性和可追溯性无法得到保障。

4 涉及法规

• 21 CFR 211.22(d)（主要）

• 211.160(a)

• 211.160(b)

实验室控制程序不科学

1 检查发现

检查发现，一项气相色谱法-氢火焰离子化检测器（GC-FID）检验程序存在多处缺陷：

• 常规检测中样品与标准品的色谱图完全匹配，而方法验证中两者却有显著差异。这提示可能存在将样品溶液当作标准品溶液检测的操作。

• 检验程序未规定空白溶液的制备步骤，无法判断色谱干扰。

• QC分析员使用非药典级（Non-Compendial）、“仅供研发使用”的物料作为法定检验的对照品，且从未对其进行纯度评估。

• 执行该检验的分析员未接受过相关培训。

2 分析

检验程序存在根本性缺陷，对照品使用不合规，人员培训缺失，使得检验结果可靠性无法得到保证。

3 涉及法规

• 21 CFR 211.160(a)

• 211.160(b)

设备清洁维护不当

1 检查发现

在生产设施巡查中，发现3条传送带上存在肉眼可见的不明碎屑或异物（Debris）。设备清洁记录显示这些设备在检查前1-3天内均已执行了A类和C类清洁并经检查合格。

2 分析

• 清洁记录与实际状况不符，表明清洁程序的有效性、清洁操作的执行质量或清洁后的检查标准存在问题。

• 生产设备上存在可见异物，构成交叉污染和异物污染的风险。

• 质量部门和生产部门在此方面同样存在监督缺失。

3 涉及法规

• 21 CFR 211.67(a)