#质量受权人 #欧盟QP #EU QP #QP审计
随着MAH制度的落实，以及国内企业技术创新能力和CDMO生产服务能力的不断提升，我国CDMO企业在世界医药产业链中占据越来越重要的位置，且在一定程度上也带动了国际化医药市场。
在这种形式下，国内CDMO企业尤其是在新项目开展前，通过来自欧洲QP（Qualified Person,质量受权人）符合性审计，也将是他们在质量管理与质量控制方面的重中之重的一项。
今天，德小恩就来梳理一下欧盟质量受权人（EU QP）制度以及欧盟QP审计相关的内容，希望对您了解EU QP和QP审计有所帮助！
01 欧盟QP发展历程
1975年75/319/EEC（European Economic Community）指令中提出QP，至今已经有超过四十年的历史 [1]。目前，欧盟各国对于质量受权人的职责有着明确的规范，每项操作均有明确的法律规定。并且成员国在欧盟GMP指南版本上，对QP提出更为具体的要求，比如各个国取得QP的资质要求、管理等。发展历程如下：
-QP开展工作的基本要求
-QP签发合格证明与批放行内容规定
*上述欧盟QP发展历程摘取文末参考资料 [1] [2] [3]。
02 QP法规的地位
QP质量受权人制度被广泛用于欧盟药事法规体系当中，欧盟人用药品2001/83/EC指令中明确定义了QP的法律地位、资质要求和责任等。其中：
该指令第41条写明欧盟成员国授权的生产许可证持有人至少必须有一名质量受权人为其服务[2]。
第48条写明欧盟成员国应采取一切有效措施来确保生产许可持有人长期且不断地拥有至少一名质量受权人为他们提供的服务[2]。
第51条写明质量受权人对于成员国内以及来自第三国的每一批次药品的合规性和产品质量负责[2]。由一个QP在登记表或者相当的文件中进行认可，代表了对批产品的质量放行。该批产品才可放行用于销售或者出口。
欧盟GMP指南附录16《QP认证和批放行》中也明确了：每一个成品批次在放行销售或在EU境内供应或出口前，必须由EU境内的QP进行认证[3]。
在欧盟GMP指南附录16《QP认证和批放行》中明确说明，QP的职责是确保每个批次的生产和检验符合认证所在成员国的法律规定，符合上市许可(marketing authorization, MA) 的要求，符合GMP的要求 [3] 。
04 QP资质要求
既然QP有如此之重要性，且如果最终产品必须在欧洲市场销售，那么通过QP审核认证就是必须要的。而对于QP人员的资质要求也非常高。
2001/83/EC（Directive）指令第49条详细阐述了QP（质量受权人）的专业理论学习和工作经验要求 [2]。
欧盟GMP指南附录16《QP认证和批放行》中写明：QP应及时根据科学和技术的进步以及根据要求被认证的产品相关的质量管理的变化，去保持更新自己的知识和经验 [3]。
同时在本文件 “批产品认证过程” 条目中也写明：所有牵涉到在批产品批认证或确认中的QP均需要具备其岗位职责所执行阶段的详细知识。同时，QP应能证明自己已接受关于产品类型、生产工艺、技术先进性和GMP变更的持续不断的培训 [3]。
正是由于欧盟对于QP资质的专业背景和实践工作经验的严格要求，以及QP制度这么多年来良好的运行，使得QP已经成为各成员国制药领域的专家和权威。
小编参考2015年欧盟GMP指南附录16文件《QP认证和批放行》，整理了如下QP认证和放行内容，同时也是审计的要点，供您参考！
1. 一般原则
一个药品在其生命周期内，其安全性、质量和有效性都是药品上市许可持有人（MAH）的无限责任。而QP的职责则是确保每个批次的生产和检验符合认证所在成员国的法律规定，符合上市许可（Marketing Authorisation，MA）和符合GMP要求。
2. 批放行过程
① 根据定义的放行程序检查批次生产和检测。
② QA认证成品批次，并且说明该批次产品符合GMP和MA的要求。这代表该批次产品已被质量放行。
③ 转移到可销售库存，和/或需要QP认证的出口成品批。如果转移到与认证发生地不同的其他场所，需要两个场地之间有书面协议记录是如何转移的。
3. 认证过程
① 成品的每一个批次在放行，或在EU境内供应或出口前，都需要EU境内的QP认证。且认证只能由MA里所指的生产商和/或出口商的QP进行。
② 所有牵涉到在批产品认证或确定中的QP均需要具备其岗位职责所执行阶段的详细知识。同时，QP应能证明自己已接受关于产品类型、生产工艺、技术先进性和GMP变更的持续不断的培训。
③ 一个批次在认证前，其生产、出口、检测和存储过程中可能会涉及到不同的场所。不管多少场所被涉及到，实施该产品认可的QP必须确保所有必须的步骤均已在接受的药品质量体系中完成，用以确保批次符合GMP要求、MA要求以及认证发生所在欧盟成员国规定的法律义务。
④ 在EU境内的每个实施生产步骤的场所都必须需要至少一名QP。
条目中的第三点也写明：与一个批次相符合相关的QP中分担的责任必须在所有相关方共同签署的正式文件中确定。该文件应该详细描述所有偏差对于批次符合GMP和MA的影响性评估的具体责任。
⑤ 在EU境外生产的药品，最后环节是物理进口和认证，这些需要在转移至可销售库存前完成。
进口药品的取样应能全面代表该批次。样品可在到达EU后取样，也可以在第三国生产场所根据企业质量体系书面规定的经过技术论证的方法进行取样。与取样相关的职责应通过场所之间的书面协议规定。所有在EU境外取样的样品均应在其代表的批次具备相同的条件下运输。
若取样是在第三国生产场所进行的，技术论证应该包括一个正式的质量风险管理程序，来识别和管理此方法具有的全部风险。该过程需要进行全面书面记录，至少包括以下内容：
生产活动的审计包括所有在第三国场所进行的取样活动，之后批产品和样品的运输步骤的评估，用以确保样品能代表出口的批次。
全面科学的研究，包括支持所有结论的数据，证明在第三国取样的样品能代表出口后的批产品。该研究至少应该包括：
1）第三国取样过程的描述
2）样品和进口批次运输条件的描述，如有差异需进行论证
3）在第三国取样的样品与进口后所取样品的对比分析
4）取样和批产品进口时间间隔的考虑，需要有数据来支持所定义的适当的时间限制
对进口后取样的样品进行随机周期性分析，以证明在第三国取样的合理可靠性。
⑥ 在批认证和放行至市场或者出口前，QP履行的职责：
根据MIA条款，认证是被允许的
满足国家法规所有额外的义务和要求
认证被记录在登记表中或等同的文件中
⑦ QP的职责还包括确保该条目中的1.7.1至1.7.21的内容。这些内容可以委托给经过适当培训的人员或者第三方。该条目中包含很多内容，详细大家可参考欧盟GMP指南附录16文件1.7条中的内容。下面要点是小编摘取的部分要点：
所有与药品和检测相关的活动都已经根据GMP原则和指南进行。
原料药和成品的供应链直到认可阶段均有书面记录并且QP可以获得它们。其中应该包括药品起始物料和包装材料以及其他通过对生产工艺的风险评估被认为是关键的物料的生产场所。文件格式最好是综合性图表，其中应包括所有各方，包括关键步骤的分包商，例如无菌工艺中部件和设备的灭菌。
对药品和原料药生产和检测所涉及到的所有场所的审计均已实施，实施认证的QP可获得审计报告。
批生产使用的起始物料和包装材料的来源和质量标准符合MA要求。供应商具备质量管理体系，确保供应的材料是被需求的质量要求。
人用药生产所使用的原料药出口应符合2001/83/EC指令及其修订内容第46（b）的要求。
⑧ 对于特殊的产品，可能适用特殊的指南，例如欧盟药事法第4卷附录2：人用药品生物原料药的生产和附录3：放射性药品的生产。
⑨ 对于平行出口和平行销售，所有已放行的批次进行包装的操作必须经过目标市场主管部门（负责药品）的批准。
⑩ QP认证记录：详细信息略。具体可参考GMP指南附录16文件《QP认证和批放行》1.10.1和1.10.2。
*以上“QP认证和放行”内容，小编翻译参考资料 [3]。
德恩在QP审计服务领域具有自己的独特优势，我们有EU符合性顾问（EU前检察官）Martin Melzer博士，他在QP、欧盟符合性、法规解读、检查及审计等方面具有很多年的经验。
Dr. Martin Melzer
EU 符合性顾问
前 EU 检察官
公共健康药剂师
质量控制实验室负责
个人简介
欧洲常青藤名校维尔茨堡大学博士
拥有超25年的GMP咨询及检查经验
作为前欧盟GMP检察官曾执行过无菌制药、血液及血液制品、生物组织、实验室等领域的检查
自2013年以来实施过十多个国家的审计
个人专项
欧盟符合性，法规解读，QP，检查及审计
参考资料
1. 罗穗 · 国外药品质量受权人制度概述 · 广东省局安监处
2. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001-on the Community code relating to medicinal products for human use.
3. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use-Annex 16: Certification by a Qualified Person and Batch Release.
4. 广东省药品生产质量受权人管理办法（试行）· 2007-06-20
