近日，ICH正式发布了新的《ICH Q1稳定性试验指南》（草案），全文共计108页。该版ICH Q1 稳定性研究指南草案整合了化药、生物药等多种产品类型，覆盖产品全生命周期，优化了研究设计与数据评估，更好地适配现代疗法，并提升了全球监管协调性。

以下是德恩咨询专家团队对本版草案要点的梳理与解读，供行业同仁参考。

• 将原有ICH QI A-F 和 Q5C 进行全面修订并整合，形成统一的ICH Q1指南；
• 旨在解决潜在差距、歧义和解读碎片化问题；
• 整合现代工具、先进疗法和生命周期稳定性；
• 提升监管协调性和清晰度。

根本性变革

整合了化学药和生物药（包括先进治疗药品）的稳定性要求，结束了以往分散在多份指南中的局面。

广泛适用性

• 产品类型：化学合成实体（包括多肽、多糖）、生物制品（治疗性蛋白、血浆制品、ADC）、疫苗、基因和细胞治疗产品（ATMP）、药械组合、天然药品等。
• 申报类型：新药、仿制药、生物类似药、新剂型、批准后变更。
• 生命周期覆盖：从首次注册到产品终止的全生命周期。

不适用范围
医疗器械部分、放射性药品、全血制品。

指南明确了两种主要研究类型：

正式稳定性研究

• 目的：建立或确认复检期（原料药）或有效期（制剂）。
• 类型：注册研究、承诺研究、持续（年度）研究、产品生命周期研究（支持变更）。

支持性稳定性研究

• 目的：支持产品在实际使用中的稳定性。
• 类型：光稳定性、使用中稳定性、短期贮存条件研究、运输研究、影响因素/强制降解研究（开发阶段）。

方案设计一般原则

• 基础：基于对关键质量属性的理解，识别哪些CQA在贮藏期间易发生变化并影响安全有效性。
• 标准方法：首次申报时，需提供至少3个批次在长期条件和加速条件下的稳定性数据。
• 简化设计：允许使用括号法和矩阵法，以减少测试负担，但需进行科学论证和风险评估。
• 质量标准：放行标准与有效期标准可以不同，后者通常更宽，但任何差异需有数据支持；稳定性指示分析方法必须经过验证，能够检测出产品的变化。

批次选择

• 基本要求：通常需要3个批次。
• 批次规模：化学药：至少中试规模（通常为生产规模的1/10或10万单位，取较大者）；生物药/疫苗：鼓励使用生产规模批次。若使用非生产规模批次，需提供论证，并承诺继续进行研究。
• 代表性：批次应能代表生产工艺和质量，原料药批次应不同以涵盖变异。

容器密封系统

• 研究必须使用拟上市包装或具有代表性的包装。
• 需评估包装与产品的相容性，特别是对于液体制剂，可能需评估不同放置方向（如倒置、直立）的影响。
• 明确区分：非渗透性容器（如玻璃安瓿、铝管）：湿度不是问题，可在任何湿度下研究；半渗透性容器（如LDPE袋、瓶）：必须评估水分损失，并在低湿度条件下进行研究（如25°C/40% RH）。

检测频率

• 长期研究（有效期>12个月）：建议0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36个月...此后每年一次。
• 加速研究（6个月）：至少0, 3, 6个月三个时间点。
• 可根据产品知识和风险评估，在生命周期中调整（减少）检测频率。

贮藏条件

指南根据气候带和贮藏温度提供了详细的贮藏条件表，以下是核心总结：

光稳定性

• 决策树：系统光稳定性试验的决策流程图与之前保持一致，没有更改。
• 两种研究：强制光降解：开发阶段进行，用于了解降解途径和方法开发；确认光稳定性研究：确认研究用于确定在生产、产品剂型、长期贮藏或使用期间是否需要采取特殊预防措施，以及是否需要避光容器密封系统和/或特殊说明书及标签信息。为确定是否应进行确认研究、研究设计和结果分析提供了指导。

使用中稳定性

• 目的：确定多剂量制剂或需配制制剂在首次开启/配制后的使用期限。
• 研究设计：模拟最差使用条件（如反复穿刺抽取、稀释后贮存）。
• 批次：通常2个批次，至少1个批次应接近有效期。
• 测试属性：除理化属性外，必须包括微生物测试（如防腐剂有效性）或无菌保证（如容器密封完整性）。

中间产品稳定性

• 区分加工时间（连续生产步骤）和保持时限（包装后等待下一步）。
• 对于包装贮存的中间产品，可建立复检期/有效期；对于工艺过程中的中间产品，应建立保持时限，并考虑理化与微生物两方面的稳定性。

这是指南的技术核心部分，引入了更灵活的统计和外推方法。

统计分析：对定量CQA（如含量、杂质）的数据，应使用统计方法（如线性回归、ANCOVA）进行分析，确定95%置信限与质量标准相交的时间点。

外推法：

• 化学药（决策树）：允许在长期数据基础上外推以设定更长的有效期。
• 场景A（最佳）：长期和加速数据均显示很小或没有变化/变异。可外推至2倍长期数据时间，但不超过X+12个月（室温）。
• 其他场景根据数据质量和是否有显著变化，允许不同程度的外推（如1.5倍或X+6个月）。
• 生物药：原则上有效期基于实时数据。但对于充分表征、冷冻保存的原液，在严格条件下可考虑有限外推（最多1.5倍或X+12个月）。制剂外推风险高，需提前与监管机构沟通。

稳定性建模（附录2）：鼓励使用增强的稳定性模型（如基于Arrhenius方程），利用加速数据和先验知识来预测长期稳定性，可作为综合稳定性策略的一部分。

承诺稳定性研究

若注册申报数据未覆盖拟定的全部有效期，需承诺在批准后继续进行研究。

持续稳定性研究

每年至少一批，用于监控商业化产品的稳定性趋势，确认有效期。

批准后变更：采用基于风险的方法。

• 场景1：变更不影响稳定性（如分析方法的微小变更）→ 无需稳定性数据。
• 场景2：变更可能影响稳定性（如生产工艺、处方变更）→ 需进行稳定性研究，可能需要重新设定有效期。

附录1

详细说明了括号法（只测试极端因素水平）和矩阵法（在不同时间点测试不同因素组合的子集）的设计原理、示例和风险。

附录2

深入阐述了稳定性建模的开发、验证和确认原则，支持使用更复杂的统计和预测工具。包括未来也可能会出现新的模型类型（例如，使用人工智能机器学习，AI-ML）。

附录3

针对先进治疗药品（ATMP）的特殊指导，强调实时数据的重要性、功能性CQA（如细胞活力、病毒滴度）的监测，以及在小批量、个性化生产背景下灵活运用简化设计和风险评估。

• 提升全球协调性，加快监管审批。
• 支持创新疗法和基于平台的申报。
• 通过可靠的稳定性数据，实现高效的产品生命周期管理。
• 提供培训材料和案例研究，以支持第四步之后的实施。

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此次ICH Q1指南的更新，是近二十年来稳定性研究领域最为全面和深刻的一次变革。它为企业优化研发路径、提升生命周期管理效率提供了清晰的框架，同时也对企业在稳定性研究的设计、数据分析及统计建模等方面提出了更严谨的要求。

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