导读

在我们日常的咨询工作或者在审计检查过程中，我们看到企业关于中间品的储存时限以及如何验证，是存在疑问的。刚好在CFDI的官网上，我们看到该问题被企业提出并获得官方的回复。因此分享出来，希望能给在日常工作遇到同类问题的小伙伴一个参阅。

企业咨询内容：WHO指南规定可选取1-3批进行中间产品存放时限验证，具体批次数如何评估选择？若产品工艺简单、物料性质稳定、不易受光照、温湿度、空气等影响，是否存放时限可以选取1批进行。

药审中心回复：

中间产品的存放时限通常应在产品上市前确定，可以在中试规模或放大生产中进行存放时限研究，并在商业化规模的工艺验证中进行确认或验证。此外，涉及工艺、设备、贮藏条件、原辅料和包材发生变更时，需要通过风险评估来判定是否需要对存放时限进行重新研究、确认或验证。一般而言，需采用多批代表性批次样品进行存放时限研究，也可以基于物料的特性和其他方面的风险评估来确定研究批次。目前，主要通过稳定性试验积累数据确定存放时限，某些特殊情形下，也可通过使用前再检测的方式来确保其能够继续用于生产。

对此问题，WHO TRS 992 Annex 4 General guidance on hold-time studies (存放时限研究通用指南)指出，生产过程中各物料应存放在适当的条件下，确保存放条件（包括环境和时限）对后续生产、中间产品/待包装产品和成品质量不会产生不良影响。WHO要求确定可接受的最长存放时限（注：并非指即将超出可接受标准的临界存放时限）。通常可选择1个或多个批次的物料、中间产品或待包装产品来确定存放时限，同时也要求结合物料的特性和其他相关方面，通过风险评估来确定适当的批次数。值得注意的是，WHO的指南并非要求进行中间产品存放时限验证，而是要求存放时限需经过研究后确定。

世界各个国家的相关法规或指南中均对中间产品储存有相关要求，但也都未提出具体批次数。例如：

• FDA要求，如果生产商计划储存待包装药品，应提供稳定性数据，以证明在所述容器中延长储存时间不会对药品产生不利影响，但未规定考察的批次数。

• EMA Manufacture of the finished dosage form (成品制剂的生产) 指出，通常延长口服固体制剂（中间产品）储存时间超过30天、无菌产品超过24小时，如有必要，应提供至少2批试验批的存放时间稳定性研究数据。

• 我国《药品生产质量管理规范》（2010年修订）　第二百三十二条规定，持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期贮存时，应当在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应当考虑对贮存时间较长的中间产品进行考察。

总之，中间产品存放时限的确认或验证未规定具体批次数，药品上市许可持有人应当基于对品种的理解和知识来确认选定的批次数，并使用科学的方法进行确认或验证。

原文出自：https://www.cfdi.org.cn/cfdi/index?module=A004&part=localfrm&tcode=STA026&id=1276863