PDA TR 60《工艺验证：生命周期方法》（以下简称技术报告）是制药行业工艺验证领域的重要技术文件。近期，该技术报告修订了2026新版本。为此，我们在6月3日晚上安排了一场免费直播，由专家深度解析本次修订要点。目前活动已顺利结束，感谢大家的支持与参与！我们同步整理了课程内容及答疑（见文末），以供参考。

本次修订要点主要有以下三个方面：

1. 工艺参数（PP）关键性决策树的优化

2. 工艺性能确认（PPQ）批次数的确定和取样策略

3. 分阶段持续工艺确认（CPV）的方法（3a/3b）

一、工艺参数关键决策树的优化

两个版本的工艺参数分类对比：

2013版	2026版
关键Critical：影响产品质量 重要Key：影响工艺运行 非重要Non-key：参数本身容易控制，或有着很宽泛的接受限度。如果可接受限度超出，非重要工艺参数可能会对质量或工艺性能产生影响。	关键Critical 非关键Noncritical 重要Key 操作Operational 非关键工艺参数：不会对该参数所涉及的工序的质量。但可能会对下一个工序的工艺性能有影响，从而需要监控。

相关术语：

关键工艺参数（Critical Process Parameter，CPP）

非关键工艺参数（Non-Critical Process Parameter，Non-CPP）

重要工艺参数（Key Process Parameter，KPP）

非重要工艺参数（Non-Key Process Parameter，NKPP）

旧版当时存在的问题：非重要工艺参数（NKPP）中对于“宽泛的接受限度”，在不同部门之间理解不一致。

新版主要做了三方面的调整：

1. 在参数分类定义上明确区分“产品质量”和“工艺性能”

• 产品质量：最终药品是否安全、有效
• 工艺性能：生产过程是否顺畅、稳定、高效

这两个指标在新版中被明确定义，不再混在一起。

2. 弱化NKPP的概念

新版调整了NKPP的命名，将参数分为：关键、非关键（重要、操作）。其中“操作”对当前工序质量无影响，但可能影响下一工序的工艺性能，因此需要监控。

3. 明确KPP不是法规强制要求

新版明确说明KPP的识别不属于法规强制要求。其他的监管机构的立场：

• 国家药监局药品审评中心（CFDI）发布的 2025版《工艺验证检查指南》中没有要求企业必须识别KPP。
• FDA 2011版工艺验证指南同样没有要求企业必须识别KPP。该指南指出：参数的重要性不应简单分为“是/否”两类，而应视为一个连续谱系。在生命周期方法中，基于风险的决策比僵硬的分类更有意义。

专家建议：过度细化非关键参数的评估反而会降低效率。企业应根据自身产品和工艺的实际情况，自主决定是否需要识别KPP。

工艺关键决策树的评估逻辑变化

二、工艺性能确认批次数与取样策略

批次数如何确定？

26版引入了“baseline”概念，作为确定批次数的起点。

• 多数企业会将法规通常要求的“连续3批”理解为baseline（基线）；
• 指南也提出欧盟GMP附录15要求至少3个连续批次可作为baseline制定的基础。

批次数调整的逻辑：

• 对工艺了解较少，或工艺本身复杂 → 需要增加批次或加强监测
• 对工艺了解充分，且工艺本身不复杂 → 经科学论证后，可以少于基线批次

批次数确认的步骤：

1.确定基线（基于产品和工艺知识）

2.评估额外控制（是否需要额外技术论证/活动）

3.评估非GMP风险（如业务、技术、战略影响）

取样策略如何制定？

新版将旧版关于关键质量属性（CQA）的“风险严重性”重新定义为“伤害严重性”。并且，新版在统计评估的例子中增加了“比例（coverage）”的举例，与旧版列举的“置信度”形成互补：

• 置信度：评估结果的可信程度
• 比例：预测整体产品落在规格范围内的百分比
  
  

伤害严重性（Harm Severity）	置信度/比例（%）
高严重性（如效价Potency）	95/99
中等严重性（如渗透压Osmolality）	95/95
低严重性（如pH值）	95/90

取样数量举例：

应用逻辑：风险越高，要求达到的比例就越高，需要取的样品数量也越多。但特定产品剂型（如混合均匀度）还需参考相关监管指南。

对于如何计算确定取样数量，指南认为容忍区间法仍是最常用的工具，要通过临床生产/工程批/技术转移等数据，计算工艺的变异性，从而计算目标取样数量。

对于没有先验数据的，指南提到了至少6个样，前中后个2个样，这样可以确保有足够数据评估批间批内差异。

三、分阶段持续工艺确认方法

为什么需要分阶段持续工艺确认（CPV）？

完成传统的3批PPQ后，工艺验证并没有真正结束。此时只具备了初步的统计意义，达到了上市门槛，但距离“高度保证工艺稳定”还有距离。

技术报告的附录案例显示，3批PPQ完成后，只能覆盖约50%的批间变异。之后进入CPV，在减少取样的前提下再运行4批，等覆盖了75%的批间变异后，才能切换至常规取样方案。

以下图示直观地展示了工艺验证生命周期内不同阶段的取样强度：

3a代表更加紧密的取样水平，3b是日常生产的取样水平。

3a：强化监测

• 核心目的：使用生命周期各阶段数据进行统计评估，及时检测不良工艺变异。
• 启动时机：PPQ完成后立即启动。
• 批次数量：基于统计显著性确定（需提供足够数据量以深度理解工艺变异）。指南没有给出批次数建议，可以参考其他信息来源：
  —ISPE PQLI：建议30批数据计算CpK；
  —Minitab控制图：建议20个数据点。
• 取样要求：通常维持PPQ阶段的取样水平，确保数据充分，覆盖所有关键位点。
• 核心任务：建立工艺目标基线，通过分析PPQ批次的数据，计算出当前工艺的PpK值，作为后续3b日常监测的参考基准，从而确认3b监测计划。

注：

1. ISPE PQLI为国际制药工程协会发布的产品质量生命周期实施指南系列

2. CpK为过程能力指数，用来衡量工艺在受控状态下的潜在能力：

• CpK ≥ 1.33 通常认为工艺能力充足、处于受控状态；
• CpK < 1.0 表明工艺能力不足，可能导致超出合格标准。

3. PpK为过程性能指数，用来衡量工艺长期稳定性：

• 数值越高，表示工艺越稳定、能力越强
• 数值越低，表示工艺波动越大，容易产出不合格品

3b：常规监测

基于信号分类的三条响应路径：

除了上述三大核心修订要点外，新版技术报告还描述了知识管理的策略与案例，以及AI在工艺验证中的潜在应用场景。限于篇幅，这里不再展开，感兴趣的读者可以直接阅读技术报告原文。

结语

2026版PDA TR 60的修订，体现了工艺验证从“一次性事件”向“数据驱动的知识管理体系”的转变。新版不再要求企业机械套用分类模板，而是鼓励基于科学知识、风险认知和实际数据灵活设计验证策略。理解这些修订变化的背后的逻辑——为什么要这样分类、为什么要分阶段、为什么重视知识管理，比记忆具体术语更为重要。

以下是直播答疑：

Q1：口服固体制剂生产工艺一致，通过片状控制不同规格，如果要新增原辅料供应商，应该如何评估工艺验证的规格和批次？

答：生产工艺一致，通过片重控制不同规格。新增供应商时，以压片为分界点分阶段评估。

验证策略建议：

1.压片前工序（配料、制粒、总混等）

• 工艺和批量一致的前提下，前面工序只需做3批验证
• 需在研发阶段评估原辅料变化影响哪些工序，对应工序加强取样

2.压片及之后工序（包衣等）

• 选择最大和最小规格各做3批验证
• 中间规格：根据CFDI指南，至少做1批
• 若研发数据能证明处方一致、规格线性放大、规格对CQA无影响，可只做最大最小规格的3批

3.包装工序

• 包装验证的对象是包装本身，不是产品
• 包材不变且风险评估证明工艺不受影响 → 不需做
• 评估后认为有影响 → 需做（可考虑矩阵法）

Q2：如果参数评估为Non-CPP，工艺验证时是否就不需要确认了？比如说压片压力影响溶出度，但其参数范围宽泛，参数是Non-CPP，是否也不需要确认？

答：Non-CPP不代表“不管”，而是“管的力度不同”。

关键理解

1. 工艺验证不是去挑战参数范围

• 参数范围应在前期研发阶段确定，包括其控制策略
• 验证是后置的，目的是确认商业化生产是否按既定控制策略执行

2. CPP与Non-CPP的区别在于控制力度

参数类型	控制策略示例	验证时要求
CPP	DCS系统、在线监测探头	方案中明确描述，包括：监测频次(一般比常规生产加强)、异常排查
Non-CPP	简单仪器，批记录中定期记录	按工艺规程控制，记录证明符合要求即可

3. Non-CPP也需要确认

• 验证方案中可统一说明：其他参数按工艺规程和既定策略执行
• 所有参数（包括Non-CPP）的运行数据需记录，这是GMP基本要求

针对压片压力参数这个案例：

• 前期研发数据证明压力在已知范围内不影响CQA → 可判为Non-CPP
• 判定之后仍需有控制策略（如批记录中记录压力值）
• 但不需要像CPP那样高频率监控，按正常记录频率即可
• 具体管控方式需在风险评估报告中论述

补充说明：为保证工艺正常执行，Non-CPP也需要控制，只是力度和频次不如关键工艺参数（CPP）严格。

关于我们：

gempex德恩咨询作为源自德国的GMP咨询与执行机构，深耕合规领域20余年，我们可以提供覆盖产品全生命周期的定制化合规解决方案：

• 工艺设计阶段：法规解读、差距分析、工艺验证主计划审核、技术转移支持
• 工艺确认阶段：风险评估、工艺验证方案起草/修订/审核、指导实施、偏差调查与处理
• 持续工艺确认阶段：工艺验证体系搭建/升级、数据完整性支持、方案报告起草/审核
• 设施、设备、公用系统的确认（IQ/OQ/PQ）
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